药明康德量子力学有机化学赛道擂台赛2022年第一期于7月15号顺利进行，现已完成阅卷及内部成绩公示。我们在公众号同步发布试题解析图文版，方便大家交流与学习。试题解析由四位参赛选手提供，欢迎大家在文末留言探讨。

竞赛介绍

基于上半年利用量子力学工具解决化学问题的数据，选取Top10的参赛选手进入IDSU量子力学有机化学赛道擂台赛。本次竞赛安排在7月15日(周五) 上午 10:00 至下午14:00举行。通过邮件发送考题。

考试规则

1）开卷考试，可参考QM SOP及电子书^[1][2]，但不可使用Reaxys文献检索。

2）要求参赛者在4小时内完成计算4个试题，并提交PPT + 分析解说（中英皆可）+ Spartan计算文件。

3）提交方式：将材料汇总并发送到指定评审者邮箱。

4）评分细则：每道题目25分，共100分。 PPT + 分析解说（20分）， Spartan档案（5分）。赛道评审者打分后进行排名。

Question 1^[3]

Which nitrogen shall be selectively functionalized first to attain the final compound? What will be the governing factor? What QM parameter to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 1（潘东）

图1. 底物两种主要互变异构的相对能量

原料存在多种互变异构，其中A和B是能量相对更低的两种结构。其中酰胺形式的A vs B结构相对能量为7.63 vs 0.00 kcal/mol，根据玻尔兹曼分布，B构型所占比例为100%，表明反应体系中化合物主要以该结构存在，是参与反应的主要形式（图1）。NH的酸性是取代反应选择性的决定因素，接下来计算结构B的静电势图ESP来判断酸性最强的位点（第三章-利用静电势图预测分子酸性强度^[4]）。

图2. 互变异构体B的静电势图

酸性可以通过静电势图ESP中相应位点的静电势最大值判断，N1位为260.4 kJ/mol，N6位为230.0 kJ/mol（图2）。数值越大，代表酸性越强，N1位比N6位静电势能高约30 kJ/mol，因此碱性条件下选择性地拔去1位的NH，形成的1位氮负离子优先发生取代反应。

Question 2^[5]

For the above Buchwald amination, will the reaction form a single product or mixture of products? If it is a single product, which one, II or III? What are the QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 2（任海陇）

对于题目中的Buchwald-Hartwig Coupling，我们首先考察底物的LUMO分布^[6]。从图3可知，相比于吡咯上连碘碳原子，三嗪上连氯碳原子有着更大的LUMO lobe分布；LUMO+1只在C-I键上分布着明显的“珍珠串”型lobe, 这可以用于卤素金属交换反应的选择性分析, 而不适用于氧化加成或S_NAr反应^[8]。对于本题目我们只需考察LUMO即可：反应会优先发生在有着更多LUMO Lobe分布的连氯碳原子上，生成产物III。

图3. 底物I的LUMO（左）和LUMO+1（右）示意图

同时我们可以通过LUMO Map（图4）得知，C-Cl 碳更加容易参与反应。此外我们在第五章中^[7]还介绍了一个小技巧：计算C-X键的红外（IR）的伸缩振动频率来预测区域选择性。伸缩振动频率相对低的C-X键，该键键能越弱，越容易断裂。在这个底物中，C-Cl键（1191 cm^-1）比C-I键（1361 cm^-1）的键能弱，更易发生氧化加成反应。

图4. 底物I的LUMO Map及C-X键IR示意图

综合考察LUMO Lobe, LUMO Map以及IR，我们可以得到一致的结论： Buchwald反应会优先发生在C-Cl键上，生成产物III。

Question 3^[9]

Will the above Chan-Lam reaction form a single product or mixture of products? If it is a single product, which one, II or III? What is the QM parameter to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 3（王秋月）

我们在量子力学有机化学第34章^[10]介绍了如何通过QM预测Chan-Lam反应发生位点。此题目可以参照解答。对于Chan-Lam反应，我们首先考察底物更容易去质子化的反应位点，再通过考察负离子中间体的HOMO预测产物生成情况。

通过底物静电势图ESP示意图（图5左）可知，N4位酸性更强^[4] (ESP at N4: 272.0 kJ/mol >> N2: 200.9 kJ/mol)更容易去质子化生成对应的负离子中间体。随后，我们考察负离子中间体的HOMO，从右下示意图可知HOMO lobe只在N4位，故化合物I的Chan-Lam反应优先发生在4位生成单一产物III。

图5. 化合物I的ESP示意图（左）化合物I对应负离子HOMO示意图（右）

Question 4^[11]

Will the above S_NAr displacement reaction form a single product or mixture of products? If it is a single product, which one, II or III? What are the QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 4（郑重）

S_NAr反应是一类特殊的亲核取代反应，因此我们首先考察了化合物I的LUMO^[6]。由图6可知，化合物的LUMO lobe主要分布在碳碳键上，而非以C-2碳或者C-3碳为中心，因此我们继续考察了LUMO+1轨道。

图6. 化合物I的LUMO and LUMO+1示意图

从化合物的LUMO+1示意图（图7左）可以看到， C-2碳与C-3碳均有lobe分布。此外由LUMO+1 map（图7中）和LUMO+1/density（图7右）我们可以得出，C-3位LUMO+1 lobe相对于C-2更易被接近，更容易发生亲核取代反应。故此反应将选择性生成化合物III。

图7. 化合物I的LUMO+1 map和LUMO+1/density示意图

本文由王秋月、赖光华、卫小文编撰。

参考文献：

[1]“量子力学在有机化学上的应用” 第三版, 2022。

[2] Spartan’20 Tutorial and User’s Guide. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. 2021

[3] W.W.K.R. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron, 1999, 55, 12757.

[4] 量子力学有机化学第3章：利用静电势图预测分子酸性强度。

[5] WO2019/147782, 2019, A1 p191, 194; US2012/77814, 2012, A1 p25; WO2011/25940, 2011, A1 p. 92.

[6] 量子力学有机化学第1章：亲核反应中LUMO计算的运用。

[7] 量子力学有机化学第5章：QM在多卤素底物连续偶联反应中的应用。

[8] 量子力学有机化学第39章：解谜卤素选择性差异：S_NAr和偶联vs卤素金属交换反应。

[9] L. Tao, Y. Yue, J. Zhang, S.Y. Chen, X.Q. Yu, Helvetica Chimica Acta, 2008, 91, 1008.

[10] 量子力学有机化学第34章：通过QM预测Chan-Lam反应发生位点。

[11] L.C. Campeau, Q. Chen, D. Gauvreau, M. Girardin, K. Belyk, P. Maligres, G. Zhou, C.Z. Gu, W. Zhang, L.S. Tan, P. D. O'Shea, Org. Process Res. Dev.2016, 20, 1476.