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理化性质检测在药物研发过程中具有重要的意义，其中解离常数（pKa），亲脂性（ logD/P）和溶解度是理化性质的重要部分[1]：
药明康德（WuXi AppTec）的理化性质检测平台，成立于2009年，采用广泛应用的方法来进行这三种理化参数的检测（表1），有完善的质量控制策略，每年完成上万个样品的检测，为DMPK团队、制剂团队、小分子合成、分析方法筛选团队提供高效优质的检测服务。
溶解度是药物发现中重要的理化性质之一，在多种物理及生物过程如吸收、清除、剂型中扮演着重要的角色。化合物没有单一的溶解度值，溶解度取决于化合物结构、溶液中引入化合物的物理状态、溶剂的组成、测量方法等多种因素。
发现科学家对溶解度的需求与开发科学家是不同的[2,3,4]。发现科学家要确保他们在用缓冲液稀释药物储备液的时候能够得到足够的检测浓度。因此，他们不必考虑化合物是非晶体还是亚稳晶型。药物开发阶段的目的是开发一个可行的药物制剂，并进行需要监管部门批准的详细的技术研究，从而充分表征原料药是必要的。药明康德的溶解度平台提供动力学溶解度和热力学溶解度测试，具体的溶解度测试类型取决于化合物的研究阶段。区分动力学溶解度和热力学溶解度是非常重要的。
检测结果与文献值有良好的相关性，见图3：
重复检测盐酸奎宁pKa检测的数据具有良好的重现性(n=20)，见图4：
市售药物标准品检测值与文献值进行相关性良好，见图5：
化合物的亲脂性决定其分配系数，亲脂性是化合物优先在非极性脂介质中分配，而不在水相中分配的一种趋势。它对药物的其他大部分特征具有重要的决定作用，并是一种快速而有效的用于药性初步评估的工具，当口服药物通过被动扩散渗透时，一般认为中等LogP（范围0~3）的化合物的胃肠道吸收最佳，如图.6所示。在这一范围内，渗透性和溶解度存在良好的平衡。低LogP化合物的极性更高，较不容易渗透脂质双层膜；因此，这些化合物将需要足够小，并且优先非离子或阳离子的细胞旁路的吸收，利用自由扩散在肠腔摄取转运或胃肠外给药。而高LogP的化合物则非极性更高，因此，从溶解和溶解性以及表现出的脂类贮存效应的影响使其更难清理。对于那些离子化的化合物，水相的pH值会影响非离子药物形式的浓度，因此P具有pH依赖性。此方案通过在不同的pH下检测得到不同的分配系数（LogD）值，报告中需要注明对应pH值，而不像是的log P值是一个常数。
在本实验室，LogP是通过按比例缩小的摇瓶法和用Sirius T3仪器的电位滴定法检测的。
按比例缩小摇瓶法
由于多数的药物（约80％）可离子化，LogP不能充分说明化合物在生理pH范围中的表现行为。但是LogD值是一个更有用的描述方式。由于LogD是依赖于pH的，当测定一个LogD值时，水相的pH应该总是固定的，最常用的是在pH=7.4 时所测定的LogD，脉管系统的生理pH。表7显示了在PH=7.4时不同的LogD值对药理性质的影响[7]。
重复测试纳多洛尔，美西律，普萘洛尔，奎尼丁，阿米替林和氯丙嗪的LogD，结果表现出了良好的再现性(n=305)，和文献值对比也有较好的相关性。
选择了27个市售药物标准品，用我们的log D测定系统进行检测（图8）。检测结果显示， log D平均值与文献数值具有良好的相关性。
通过LogD vs pH曲线得到LogP
对于离子化化合物，调节pH使化合物最大限度的以非电离形式存在溶液中，由于化合物分子倾向于分配在油相，将得到最大的分配系数。由于此时化合物在两项中都以非离子形式存在，在这个pH点Log D测量值等于的log P值。因此，LogD和pH值对应的最大值就是LogP。
代表数据
利用检测样品A和B所得的LogD vs pH 亲脂性曲线作为代表曲线。样品A是一个碱性化合物，因此提高pH值，有利于化合物去质子化，成为非离子状态。因此化合物分子在水溶液中离子化数量减少，有利于分配进入有机相。LogD值在pH值约为10左右，A已经完全呈中性分子状态，从而LogD等于LogP。对于酸性化合物B来说过程相似，表现情况与样品A相反。对于样品B，LogD值会随着pH值的降低而升高，因为在较低的pH值羧酸形式是优选的。因此，当pH值约为6.5时表明B被完全质子化从而LogD等于LogP。
电位滴定法（pH-metric方法）检测亲脂性
在pH 2-12范围内对化合物进行滴定，得到化合物在水溶液中的滴定曲线，以及在正辛醇存在下的滴定曲线，通过由于化合物分配进入辛醇引起的滴定曲线的位移，计算亲脂性（图11）。采用软件可以根据化合物的LogP值以及pKa值描绘出LogD随pH的变化曲线。
代表数据
图12是样品C的检测图谱，用于说明辛醇含量的增加对滴定的影响。检测过程中随着辛醇比例的增加pKa发生变化。根据辛醇（octanol）的比例推导出0% 辛醇中的poKa，从而计算出化合物的LogP值。
参考文献：
