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在有机合成中，我们经常需要知道化合物的相对酸性强度。例如，在进行很多拔氢反应前，我们需要首先知道该化合物的pKa值，再来选取合适强度的碱。对于这类情况，我们会查询常用官能团的pKa表，推测底物的pKa值。
但对于更复杂的情况，比如图一化合物中存在两个类似的酸性位点，哪个位点的酸性更强，会被优先拔氢呢？H-1还是H-2？
本次QM小课堂我们给大家介绍一种方法：利用静电势能图（Electrostatic Potential Map），来评估分子内不同基团的酸性强度。
在此之前，先简单介绍一下什么是静电势能。
静电势能，是指分子与一个正的点电荷之间相互作用的能量。由于分子本身存在着一定的电荷分布，比如说有孤对电子的地方带负电荷，而有酸性的氢原子的地方带正电荷，所以，当一个正的点电荷，移动到分子内带正电荷的区域时（亦即缺电子区域），就会产生巨大的排斥，得到正的静电势能；移动到分子上带负电荷的区域时（亦即多电子区域），则会产生强烈的吸引，得到负的静电势能。这其中的理论基础，就是大家所熟悉的同性相斥、异性相吸的库仑定律。
若一个氢原子附近的静电势能越高，说明该区域更缺电子，这个氢原子更易解离。这是我们通过QM 计算分子的静电势能，进而预测相对酸性强度的理论依据。
以下面几种羧酸为例，计算它们的静电势能，其中静电势能最大值（ESP Max）即反映了分子中羧基氢原子的解离能力，将这些计算值与实验测得的pKa相对比（图二），可以发现静电势能最大值越高，则pKa越低，意味着该羧基氢原子解离能力更强，酸性更强。
搞清楚官能团酸性和静电势能之间的关系后，再回到前面提出的烷基化问题。
由于此时一个分子内含有两个酸性基团，我们就需要进一步比较两个基团的静电势能值。
通过计算得到底物分子的静电势能图后（图三），可以看到H-1处的静电势能（228 kJ/mol）明显大于H-2处的静电势能（198 kJ/mol），说明H-1的氢原子酸性相对更强，更容易被拔氢产生氮负离子，进而发生烷基化反应。而实验结果的确是以高产率得到了H-1烷基化的产物，验证了QM的计算结果。
今天的内容是不是很简洁易懂？
总结一下，通过QM计算我们可以得到分子的静电势能图，从而预测出分子内各基团的相对酸性强度，这对于选择合适强度的碱拔氢，或是进行基团保护，以及预测后续反应的区域选择性都有很大的帮助。
必须要说明的是，静电势能图仅适用于预测分子的相对酸性强度。要准确预测分子在亲电或亲核反应中的反应活性，我们还是应该计算分子轨道，观察HOMO与LUMO的分布、能级等。
本期我们也留了一个案例供大家思考：
这个杂环分子的H-6或H-7都有可能被丁基锂拔氢。根据图中所示的静电势能值，我们就能判断哪个位点会被拔氢生成频哪醇硼酯了！
温馨小提示：
接下来的两个章节，我们会介绍如何运用前三章所学的内容，为多取代杂环分子设计合适的合成路线。敬请期待！
本文由张人伟、石谷沁、赖光华、卫小文编撰。
参考文献：
[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.
[2] Spartan '18 Tutorial and User's Guide (2019). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. Pg.116-118, 546-551.
[3] S. Liu & L.G. Pedersen, J. Phys. Chem. A. 2009, 113, 3648.
