苯并呋喃环作为药物分子中一种常见骨架，其合成在药物化学中有着广泛的应用。比如：辉瑞公司研发的抗心律失常药胺碘酮，诺华公司研发的泌尿生殖系统药物氢溴酸达菲那新，和记黄埔的抗肿瘤药物呋喹替尼等(图1)^[1]。

图1. 具有苯并呋喃结构的上市药物示例

苯并呋喃结构的构建有多种方式^[2]，其中芳基醚化合物环化是实验室常用的合成方法之一 (图2)，酸催化缩醛环化有时会存在区域选择性问题，本章就此进行探讨。

图2. 苯并呋喃环的构建方法示例

环化反应的区域选择性

在工作中，我们有如下骨架结构需要合成（图3）。在PPA催化下，缩醛化合物1经分子内环化构建目标化合物2a。对反应底物1的结构进行初步QM考察，得到HOMO及¹³C NMR数据（图4）。计算结果表明，该反应很大几率会同时得到2a及2b两个位置异构体，且2a应该是主产物。但在此反应条件下，实际反应产物比为2a : 2b = 1 : 5, 2b 为主产物。当计算结果与实验数据不符时，我们需要继续剖析原因，考虑还有哪些关键的影响因素。

图3. 实际反应产物比为2a : 2b = 1 : 5

图4. 底物1的HOMO 及¹³C NMR数据示意图

从机理出发进一步探讨

我们看一下反应机理，起始底物1在酸催化下质子化并脱去一个甲氧基，形成中间体A，苯环位点a或b对中间体A氧鎓离子进行亲核加成反应，生成一对区域异构的中间体B和C，随即发生消除反应得到最终产物 (图5)。

图5. 酸性条件下生成苯并呋喃的反应机理

我们可以看出，相较于化合物1，中间体A才是环化过程的实际反应物, 用来考察关环反应的区域选择性更为恰当。计算重点是分析氧鎓离子的亲核反应，需要首先分析相关轨道在 a 和 b 位是否可用于环化。

图6. 中间体A 的HOMO/HOMO-1及Electron Density Surface (IsoVal 0.0065 e/au³, 98.20%)

数据表明 (图6)，中间体A的HOMO (-11.50 eV)与HOMO-1 (-11.68 eV) 的能级差很小，只有0.18 eV。环化使用HOMO产生2a, HOMO-1可以产生2b。我们进一步结合电子密度等值面 (Electron Density Surface, EDS)^[3]参数来分析。在HOMO/HOMO-1图上叠加密度等值面, 可以看到在同样的等值面下，HOMO-1 lobe 在 b 位点比 HOMO lobe 在 a位点更易接近，这意味着在相同条件下，b位点可能更易于参与反应，优先生成2b。

我们同时进一步计算两个区域异构体产物生成所需活化能。从图7可知，b位点发生环化反应所需活化能为9.22 kcal/mol, 相较于a位点所需10.16 kcal/mol要低0.94 kcal/mol。这和我们前序通过HOMO/HOMO-1结合EDS得出的结论是一致的。

图7. 中间体A到中间体B或C的反应活化能曲线

更进一步, 计算出 110 °C温度下两个产物 2a : 2b的比例约为1 : 3.44，与1:5的实验数据一致(见QM第九章)。

表1. 根据阿伦尼乌斯公式计算出的该反应温度下的产物比例

尽管环化反应的活化能约为10 kcal/mol，反应仍需要加热到 110 °C 才能顺利进行。我们推断加热条件对于前序的酸催化缩醛形成氧鎓离子A的步骤所需。

结论

当我们在工作中遇到化学问题，首先要找到该反应的主要影响因素，并根据反应特性构建模型，计算所需参数；再对数据进行分析得出结论，指导实验操作。如基本计算仍存有疑惑或与实验数据不符，则需要继续剖析原因，考虑更多的影响因素，进一步计算及解析，最终答疑解惑指导工作。在此流程中的一个关键点在于要明确计算对象，这就要求我们很好的理解反应的机理，明确决速步及关键中间体，做正确而有效的计算设置。

小试牛刀

文献报道分子3的环化反应具有高度的区域选择性^[4]。计算可知氧鎓盐中间体的HOMO 与 HOMO-1 轨道具有明显的能量差0.66 eV，此时我们只需要考虑HOMO，并结合密度等值面即可预测主产物为4a还是4b。你的答案是什么呢? 期待留言讨论。

图8. QM缩醛化合物3分子内环化构建苯并呋喃化合物4区域选择性考察

本文由王秋月、郑重、王守亮、卫小文编撰。

参考文献:

[1] R.J. Nevagia, S.N. Dighe, S.N. Dighe, Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 561-581.

[2] A. Lavanya, K. Narasimhan, V. Padmini, Mini-Rev. Org. Chem. 2019, 17, 224–276.

[3] Spartan’20 Tutorial and User’s Guide (2020). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. p368.

电子密度等值面 (Electron Density Surface, EDS)，是电子分布在三维空间上的表达方式。当等值面 >99%时，可以认为包含了分子大部分的电子，大致对应于分子的范德华表面。电子密度等值面揭示了分子的大小和形状，同时可以标识出分子位阻的作用范围，还能够和分子轨道或是静电势图重叠，用于描述分子的物理和化学性质。

[4] J-T. Liu, T.J. Do, C.J. Simmons, J.C. Lynch, W. Gu, Z.X. Ma, W. Xu, W.P. Tang, Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 8927.