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各位《QM魔法小课堂》的粉丝们，我们又开讲了。
在上一期的理论课里，我们提到了利用哈蒙德假说，可以构建反应过渡态的结构，计算反应活化能，辅助预测化学反应。小伙伴们是不是都很好奇，想在实际工作中演练一下呢？
我们来看下面这个例子：化合物1的烷基化反应（图一），该烷基化反应会得到的是1位还是2位的烷基化产物呢？如果得到的是混合物，两者的比例又会怎么样呢？
带着这两个问题，我们首先分析一下该反应的进程：碱性条件下，吡唑NH去质子转化为N负离子，之后发生烷基化。
利用第三章学习的静电势图，可以比较吡唑的两个异构体中，NH的酸性强度，判断哪个NH会优先和碱反应形成负离子（图二A和B）。异构体A中的NH静电势（281 kJ/mol）略高于异构体B中的NH静电势（266 kJ/mol），但差异并不显著；而且在这个案例中这点也并无太大意义，因为NH去氢后，负离子在两个氮原子上是离域的，因此负离子状态下，两个N原子上的HOMO lobe大小也非常接近（图二C）。
所以，在这个案例中，仅凭静电势图和HOMO分布难以判断反应的选择性。同时，由于两个氮原子的邻位分别有不同的取代基，会带来不一样的电子效应和位阻效应。因此我们需要进一步分析，来预测产物情况。
现在，有请本章节的主人公——活化能计算（Reaction Energy Profile），隆重登场！
活化能计算的基本概念是通过QM模拟反应成键或断键的过程，寻找反应过渡态，得到反应的活化能值，利用活化能的大小判断反应的难易，并利用活化能差值计算出不同产物的比例。
再来看我们的例子，吡唑化合物1的烷基化反应为典型的SN2反应，其机理为N负离子逐渐接近卤代烷烃，形成C-N键，同时发生C-X键的断裂。
以CH3Br为反应物，我们分别在CH3Br的C原子与化合物1的N1或N2原子之间模拟C-N键的形成，即定义C-N之间的距离，从彼此无相互作用的远距离3.8 Å，逐渐接近至进入共价键作用范围的1.9 Å，计算这一过程中，系统能量的变化（图三）。
我们发现C-N原子间距离缩短到3.0 Å时，系统能量开始上升，说明反应物分子开始相互作用。键长缩短至2.1 Å左右时，能量达到最高点，反应物分子形成了过渡态络合物。之后C-N之间逐渐形成稳定的共价键，C-Br键断裂，系统能量降低，烷基化反应趋于完毕。
通过计算，我们发现N1位置发生烷基化反应所需的活化能约为10.77 kcal/mol，N2位置发生反应的活化能约为9.24 kcal/mol（图三）。N1位烷基化所需要的活化能比N2位的要高，说明反应更容易发生在N2位上。
根据两个反应活化能的差值，我们可以进一步利用阿伦尼乌斯公式（图四）定量计算两个产物的比例（具体推导可详见第八章《站在巨人的肩膀上，哈蒙德假说》）。根据图三，N1与N2位烷基化反应的活化能差值 
为1.53 kcal/mol，代入图四公式后，可以计算得到25℃时，N2位产物与N1位产物的比例约为13:1。
有些小伙伴们可能觉得数学已经离自己很遥远了，看到这样的公式有点眩晕。
这里我们总结出一个表格（表一），只需代入两个反应的活化能差E，简单对比一下表格的数据，就可以得到两个产物的大概比例了，是不是方便了很多？
当然，影响反应速率的因素分为内因与外因。
内因主要是反应物的性质，以及不同的反应位点和环境，需要不同的活化能。除此之外，外因也是影响反应的重要因素，如温度、溶剂、浓度、压强、催化剂等。
如表一所示，当反应的活化能差值为1.4 kcal/mol时，如果反应温度为25℃，类似室温条件时，两个产物的比例为11 : 1；当提升反应温度到125℃，类似加热条件时，两者的比例则下降为6 : 1。
我们在实践中发现，当活化能差值在1.4 kcal/mol附近时，我们可以根据经验，调节温度、溶剂等外部条件，控制产物的比例，以获取我们的目标产物。如果计算预测的活化能差值在3 kcal/mol以上甚至更高，那原产物比例则高达100 : 1及以上，逆转反应本身的偏好将非常困难，此时就需要调整思路，利用不同的反应机理或者重新规划反应顺序，以获得目标产物。
理论是要通过实践来检验的，那么具体的实验的结果是什么呢？我们在25℃下反应时，发现N2烷基化和N1烷基化两种产物的比例约为10 : 1，和我们计算的结果很接近！
总结一下，通过模拟C-N键的成键过程，我们找到了反应的过渡态，进而得到了反应活化能的差值，计算得到产物的比例，成功预测了吡唑氮烷基化的选择性偏好。
怎么样？通过本章节的学习是不是对活化能计算的应用有了一定的了解？结合QM的计算，不仅能帮助我们深入地理解和印证课本中学习的理论，还能将这些理论与计算，变成我们合成人员手中一个强有力的工具。大家记得一直来学习探讨哦！
本期结束，大家有没有跃跃欲试，看看这么高大上的理论能不能在自己手里玩转呢？这里也有一个例子供大家课后思考与练习：
同样是吡唑类化合物3和卤代乙酰胺化合物4的烷基化反应，反应发生的位点会在哪里呢？两个底物中均出现了活泼氢，这些活泼氢会对反应的选择性产生影响吗？
温馨小提示：
接下来的章节，我们将进一步介绍如何运用本章所学的活化能的知识，来解决更多的化学问题。敬请期待
本文由王守亮、王坚、石谷沁、王秋月、潘东、卫小文编撰。
参考文献：
[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.
[2] Spartan '18 Tutorial and User's Guide (2019). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. p116 - 118
[3] S. Liu, L.G. Pedersen. J. Phys. Chem. A. 2009, 113, 3648
[4] 杨宏孝, 王建辉. 无机化学. 第四版. 北京: 高等教育出版社., p270-279
