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编者按：一直以来，小分子新药开发都如同一个巨大的漏斗，前期庞大的化合物筛选，成为新药开发的起跑线。从靶标蛋白到苗头化合物（Hit）的高效发现，将有望大幅加速新药发现的进程。但从苗头化合物，到先导化合物，到PCC，到最终商业化，真正造福于患者，依然是一个漫长的旅程。近年来，DEL（DNA Encoded Library，DNA编码化合库）让新药开发早期筛选有了质的飞跃。但DEL技术就是否已是早期筛选的极限？或许并不尽然。
日前，药明康德成立了HitS（Hit Success）事业部，整合包括DEL在内的上下游技术，以更好地赋能早期小分子新药研发客户。如何让新药开发以极限速度起跑？如何提高苗头化合物走到最后的成功率？为此，我们采访了药明康德HitS（Hit Success）事业部负责人彭宣嘉博士。
谈及为什么会成立HitS（Hit Success）事业部，彭宣嘉博士说：“这要回到我们的初心。通过药明康德的赋能平台，为客户提供更优质、低成本的新药开发解决方案，让更多人能够参与到新药开发中来，我们一直为此而努力。”
作为HitS事业部目前拥有的核心技术之一，3年前，药明康德推出了包含900亿个分子的WuXi DEL技术平台，为全球客户提供DEL库建立和筛选服务。实践中，通过将组合化学、亲和筛选、DNA编码和测序解析技术相结合，DEL技术可以将筛选时间从一年缩短至4周，大幅加速了新药发现的进程，这种效率令人欣喜。
不过，要进行一次完整的DEL筛选，相对来说是比较昂贵的。“我们希望DEL技术可以进一步降低新药研发的门槛，提升新药研发的效率。因此，我们作为主要发起方积极参与筹建面向学术界的DELopen项目，来加速学术界新靶标蛋白苗头化合物的发现速度。”彭宣嘉博士表示。
去年9月，药明康德更进一步，面向全球客户推出主打轻便筛选的DELight产品，发布了一个让研发者自己就能在实验室里“自助”完成筛选过程的试剂盒。“我们从WuXi DEL整个化合物库的900亿分子中优选了超过140亿个分子放入这个试剂盒，供新药研发者做初期的筛选。”
彭宣嘉博士谈到：“当我们的DEL能力已经能够帮助到很多初创公司高效迈出新药开发的第一步时，我们思考，怎样才能做得更快更好？”
为了突破单一DEL筛选的极限，药明康德HitS事业部全新整合了从蛋白定制表达，到DEL筛选，再到小分子与靶标蛋白作用机理研究的能力，建立了一体化苗头化合物发现平台，为全球客户提供多元化、个性化、一体化的苗头化合物发现解决方案。
彭宣嘉博士表示，苗头化合物筛选固然很难，研发上游靶标蛋白的获取也同样不易。这是很多新药研发者会面临的一个痛点。
“两年来，我们关注到部分客户在靶标蛋白获取时会遭遇到一些挑战，而靶标蛋白的获取是DEL开展的前提。这些将DEL技术用于新药发现的客户主要从事的都是‘First-in-Class’靶点的研究，而这些靶标蛋白本身在表达、生产、纯化的过程中非常容易变性，聚集或解聚，蛋白合成难度非常大。没有靶标蛋白，自然就无法开始苗头化合物的筛选，进而严重影响项目的进程。”而通过整合药明康德在蛋白表达方面的相关能力，将有助大幅缩短苗头化合物筛选的TAT（Turnaround time，全周期）时间。
此外，新的HitS平台还将有助于研发者对分子与靶标的作用机制产生更清晰的理解。以往，通过DEL筛选获得的苗头化合物，大多直接开展化合物有机合成，去进行生物活性方面的测试，关注的是小分子活性高不高，对于小分子与靶标蛋白相互作用机制的认识和研究却往往并不透彻。如果没有从生物物理学的角度去系统地研究小分子与蛋白哪个部分结合，以什么样的方式去结合，将影响苗头化合物进一步走向下游研发的成功率。这部分的缺失已然成为了早期开发的了另一个痛点。
彭宣嘉博士表示：“如今，客户只需要提供靶标蛋白的名称，从靶标获取，苗头化合物发现到靶标-小分子相互作用研究，都可以在我们的HitS平台上完成。我们期待通过HitS的技术创新、商业模式创新，可以真正解决客户和行业的痛点，赋能全球合作伙伴，享受到新药开发便捷的服务，在新药开发的起点上具备极限加速度、向正确方向高品质起跑。”
平台模式使得医药健康产业生态的规模更加扩大，越来越多的人可以参与到新药开发中来，大量的知识与经验将注入和积累，大数据与人工智能将有望带来颠覆性的改变。
“我们可以设想这样一个场景：在大数据和机器学习的帮助下，新药开发的早期筛选可以通过计算机虚拟进行，而不再需要高成本的实验。”畅想未来，彭宣嘉博士充满信心。
“那个时候，从靶标蛋白到理想的先导化合物发现，通过计算机的算法就可以完成。未来的新药早期开发也许是一个开放式的数据平台，用户可以在平台上自助式地完成新药开发的早期工作，成本更低，效率更高。新药早期开发将不再受限于资金、能力与规模，将真正能够快速高效地进行。很多好的想法、知识与经验，将真正造福于人类的健康。我们期待‘让天下没有难做的药，难治的病’的那一天能够早日到来。”
