在第一章《亲核反应中LUMO计算的应用》的“小试牛刀”部分中我们留下了一个问题：如果将化合物A中5位的甲基替换成溴、氯、三氟甲基或三氯甲基时，脂肪胺的亲核反应会发生在哪一个碳原子上呢？今天我们就来公布答案（表1），并为大家介绍LUMO的进阶应用！

表1.不同取代基化合物A的亲核取代结果 

LUMO+1 能级与轨道

先介绍一下今天的主角之一：LUMO+1。

LUMO+1轨道就像是LUMO的一个表亲，是能量次低的未占轨道。一般来说LUMO+1能级和LUMO能级有一定的能量差，所以我们在预测亲核反应时，一般都是优先考虑能量最低的LUMO轨道。但是当LUMO+1轨道的能量与LUMO轨道相对接近时，会对反应结果产生怎样的影响呢？

让我们通过对上述反应的预测与解析，来回答这个问题。

首先我们来回溯一下第一章的分析过程。

从图1所示的LUMO/LUMO+1的能级与轨道图中可以看到，当C5位是甲基时，LUMO显示C2位无lobe覆盖，而C6位和C4位都有LUMO lobe，均会参与亲核反应。但由于胺对C6位的烷基化过程是可逆的，因此只会得到C4位的产物。将C5位的甲基换成氯或溴时，LUMO轨道的分布相似，同时LUMO与LUMO+1的能量差也都较大，因此我们只需要考虑它们的LUMO，并推测5-Br和5-Cl的化合物A均会选择性地发生C4位亲核取代。

图1.不同取代基化合物A的LUMO和LUMO+1 

利用LUMO推测得出合理的反应机理

根据LUMO分子轨道的分布，我们可以判断亲核反应优先发生的位点，以此为依托，还能进一步推测出更合理的反应机理。

在大学教材"杂环化学"第二版中，作者为了解释化合物B的氨基化反应^[1]，提出了一个如下图2所示的机理：首先在强碱作用下消去溴化氢，并进一步攫氢形成苯炔阴离子；然后氨基钠对苯炔进行亲核加成，得到最终的氨基嘧啶产物。

图2.化合物B的氨基化反应：生成苯炔类似物中间体

熟悉有机化学的你会不会有一种不合理的感觉？一个氨基负离子进攻一个含有负离子的活性中间体？那么，是否能有更加合理的机理解释这个反应呢？以下，让我们借助量子化学计算，尝试寻找一个更合理的解释。

这一案例同样是一个亲核反应，让我们先看一下底物本身的LUMO和LUMO map：

图3.化合物B的LUMO和LUMO map

我们可以很清晰地看到，化合物B的LUMO lobe只覆盖了C4和C6位，和溴原子相连的C5上并不存在LUMO lobe。而LUMO map告诉我们，C6位LUMO lobe更易接近，被亲核进攻的概率更大。因此，氨基负离子容易加成在化合物B的C6位上。基于此，我们可以提出一个更合理的反应机理：生成氨基负离子中间体、离去溴化氢得到最终产物，如图4所示:

图4.化合物B的氨基化反应，生成氨基负离子中间体

总结一下，对于较为复杂的亲核取代反应的底物，我们可以优先通过QM计算考虑底物的LUMO lobe分布。当LUMO+1能量与LUMO接近时，需要同时考察LUMO+1 lobe。同时，综合考虑底物的空间效应，参考底物本身的LUMO map，不仅可以帮助我们合理预测反应的发生位置，还可以让我们更准确地理解反应机理。

小试牛刀

本期我们继续留一个案例供大家思考：

大家知道，化合物C和锂化的苯丁酮化合物反应会得到C2位亲核取代的产物D。但McDonald等人在2006年的一篇发表在TetrahedronLetters上的文献^[2]报告了化合物C与锂化二硫缩醛，通过远程取代（tele-substitution）反应，生成了C6位甲酰基取代的2-氯吡嗪化合物E。在此我们给出化合物C的LUMO/LUMO+1和LUMO map/LUMO+1map的图示，聪明的你一定可以推测一下上述实验结果背后的原因！

图5.化合物C的LUMO, LUMO+1能级及相应的LUMO map, LUMO+1 map

温馨小提示：   

下一章我们会介绍哈蒙德假说！记得来学习探讨哦！

本文由郑重、石谷沁、潘东、王秋月、卫小文编撰。

参考文献：

[1] J. A. Joule & G. F. Smith (1972). Heterocyclic Chemistry 2^nd Edition. Page 131.

[2] J. E. Torr, J. M. Large, P. N. Horton, M. B. Hursthouse and E. McDonald. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 31-34.

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