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第五章中我们介绍了《QM在多卤素底物进行持续偶联反应中的应用》来设计分子合成路线。本次QM魔法小课堂，我们将带领大家学习运用一个同样很有效的分步多次卤化和偶联反应的合成策略！
多取代芳香化合物是有机合成中常见的一类化合物。一般可以通过选择性卤化，得到单卤代芳香化合物后，经过金属催化的偶联反应引入官能团。之后再次选择性卤化、偶联引入下一个官能团，经过多次这样的循环得到最终产物。但是在实际操作中，复杂芳香底物的卤化结果非常容易受不同取代基的影响，难以直观准确地预测，设计这样的路线经常需要反复试错。现在，QM计算工具能让我们大大提高这类路线设计的成功率！
如图1所示，目标分子为四取代吡啶化合物。噻吩邻位取代基可以通过噻吩邻位卤素引入（步骤3)，噻吩基团可以通过吡啶5位的卤素引入（步骤2），吡啶基团可以通过3位卤化物偶联得到（步骤1）。从起始原料A出发，到最后的产物，我们需要三次卤代反应，每次的卤代反应都会像我们希望的那样引入到想要的位点吗？这条路线是否合理可行呢？
根据QM魔法小课堂第二章的内容，我们可以利用QM计算HOMO和13C NMR来预测亲电反应的选择性[1]，因此我们对反应路线中的起始原料A和中间体B、C进行QM计算，进而来精准地分析、验证我们设计的合成路线是否合理可行。
首先，计算起始原料A的HOMO（图2左）和13C NMR（图2中)。原料A中的氰基和胺基会对吡啶化合物A的溴代区域选择性产生怎样的影响呢？从HOMO来看，4位几乎没有HOMO lobe分布,而3位和5位的HOMO lobe相近。进一步比较3位和5位的碳谱，可以看到5位的化学位移值为108.8 ppm，比3位小10.3 ppm。因此，从QM计算结果可以推测，卤代反应时5位优先参与反应。由于我们的目标是3位卤代和偶联的产物，即中间体B，这里我们要使用一个能够选择性地在胺基对位溴代的试剂，以克服起始原料A本身的亲电反应偏好。作为合成路线里的第一步，这种不确定性是可以接受的。
接下来对中间体B做同样的计算。中间体B含有两个吡啶环，哪个亲核性更高？从HOMO（图3左）来看，吡啶a环5位的HOMO lobe最大，同时5位的化学位移值为109.4 ppm（图3中）也远小于吡啶b环另外两个位点，所以我们预测该步卤化可以高选择性地得到5位卤代产物。
最后一次卤代，面对更加复杂的中间体C，QM计算显示，噻吩2位的HOMO lobe最大（图4左），其化学位移值为123.4 ppm（图4中）也远小于吡啶中的碳原子，略小于噻吩4位和5位。结合HOMO和碳谱的计算结果，我们预测会高选择性地得到噻吩2位卤代的产物。
在QM的帮助下，是不是对通过这样一个多次分步卤代、偶联来合成最终产物的路线更有信心了呢？下面就到了实验验证设计路线的时候！
图5展示了该合成路线的具体反应结果。在对起始原料A的卤化反应中，从QM预测结果可知，使用常规卤化试剂很可能会得到5位卤代产物。因此，这里我们选取了能够选择性地在胺基对位溴代的试剂n-Bu4NBr3 (TBABr3)成功得到3位溴代产物[2]。
在这里必须强调，之前的计算中我们仅考虑了底物的分子轨道，而卤化试剂、反应过渡态的变化等，都可能对反应选择性产生影响。这需要我们根据QM计算的预测结果，结合具体的实验条件，做出选择和判断，以获得目标产物。
对于B的卤代，如先前计算结果预测，我们成功地利用NIS，高选择性地将碘引入了5位；对于化合物C，也高选择性地得到了2位溴代的产物。就这样，经过三次卤代和两次偶联，我们成功获取了关键的卤代四取代吡啶中间体D，后续可以通过进一步偶联得到不同取代的化合物。
总结一下，本章介绍了运用分步、多次卤化和偶联的合成策略来设计目标分子的合成路线。其最大的特点，是通过多次选择性地获得单卤代中间体，成功获得目标产物。而在第五章中，则是面对多卤代的底物/中间体，进行选择性地C-X键偶联，获得最终产物。
这些宝贵的经验，都证明了QM是合成路线设计的重要工具。QM计算帮助我们深入理解并灵活运用起始原料和中间体的内在特性，指导我们调整合成策略，针对性地选择合适的试剂，为我们的路线设计提前多角度，多方向地探探路，最后决定哪条路线是最可靠、最可行的！
温馨小提示：
下一章的QM魔法小课堂，将会为大家介绍LUMO的进阶运用，敬请期待！
本文由潘东、石谷沁、王秋月、郑重、赖光华、卫小文编撰。
参考文献：
[1] Spartan’18 Tutorial and User’s Guide (2019). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.
[2] n-Bu4NBr3: a) Macsári, I.; Paulsen, K. and Rakos, L. etc. Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases [P]: US, 2012/122843, 2012, A1, 50. b) Berthelot, J.; Guette, C.; Essayegh, M.; Desbene, P. L. and Basselier, J. J. Synth. Commun. 1986, 16, 1641. c) 陈中峻.周克瑜.四丁基三溴化铵在有机合成中的应用.大学化学. 1995, 10, 10.
