各位同仁：

药明康德量子力学有机化学赛道擂台赛2022年第二期于12月6号顺利进行，现已完成阅卷及内部成绩公示。我们在公众号同步发布试题解析图文版，方便大家交流与学习。试题解析由四位参赛选手提供，欢迎大家在文末留言探讨。

基于2022年全年利用量子力学工具解决化学问题的数据，选取Top10的参赛选手进入IDSU量子力学有机化学赛道擂台赛。本次竞赛安排在12月6日(周二)上午9:30至11:30举行。通过邮件发送考题。

1）开卷考试，可参考QM SOP及电子书^[1][2]，但不可使用Reaxys文献检索。

2）要求参赛者在2小时内完成计算4个试题，并提交PPT + 分析解说（中英皆可）+ Spartan计算文件。

3）提交方式：将材料汇总并发送到指定评审者邮箱。

4）评分细则：每道题目25分，共100分。PPT +分析解说（20分），Spartan档案（5分）。赛道评审者打分后进行排名。

The above Chan-Lam reaction formed a single product, II or III? What arethe QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpret.

对于Chan-Lam反应，我们首先考察底物更容易去质子化的反应位点，再通过考察负离子中间体的HOMO预测产物生成情况。通过底物静电势图（Electrostatic Potential Map, ESP map）可知N1位酸性更强(ESP at N1: 250.6 kJ/mol >> N3: 236.1 kJ/mol) 更容易去质子化生成对应的负离子中间体。

图1. Chan-Lam反应位置选择性: 第1步考察ESP

随后，我们考察负离子中间体的HOMO，从计算结果可知HOMO lobe在N1位大于N3位，故化合物I的Chan-Lam反应优先发生在1位生成单一产物III。

图2. Chan-Lam反应位置选择性: 第2步考察负离子中间体的HOMO

The above Sonogashira reaction formed a single product, II, III or IV? What are the QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpret.

Sonogashira 反应同其他常规金属催化耦联反应，第一步氧化加成为限速步，可作为预测反应发生位点的重要标准。通过考察底物LUMO 及LUMO Map从计算结果可知，底物I只在4位C-Cl的碳有明显的LUMO lobe，同时LUMO及LUMO+1轨道能极差比较大，无需考虑LUMO+1 lobe分布情况。此外，IR作为另一个参考标准，伸缩振动值偏小的碳卤键更易发生反应，从计算结果可知C2-Cl为1242 cm^-1，C4-Cl为825 cm^-1，C6-Br为1048 cm^-1，C4-Cl值最小。两种方法均预测该反应会生成单一产物III。

图3. 底物I的LUMO, LUMO Map 及IR计算示意图

The above bromide-magnesium exchange reaction formed a single product, II or III? What are the QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpret.

对于多卤代底物，我们通常会来比较LUMO Lobe的分布，LUMO Map的浓度或者通过红外计算碳卤键的伸缩振动频率，进而来判断底物中不同卤素在S_NAr或者偶联反应中的选择性。然而对于卤锂交换或者卤镁交换反应而言，考察一种特殊的“珍珠串”型的LUMO+n Lobe是更为合适和准确的判断方法。

图4. 底物I的LUMO（左）, LUMO+1（右）计算示意图

从图3可知，底物I在LUMO+1轨道能级，顺着两个C-Br键都有着明显的“珍珠串”型Lobes分布。再结合Electron Density Map由图4可观察到下面的C7-Br Lobes更大，且更突出于Electron Density Map表面，更方便被金属的HOMO进攻，故该C-Br会优先反应，选择性的生成产物II。

图5. 底物I的LUMO+1叠加Electron Density Map示意图

The above ester reduction reaction formed a single product II exclusively. What are the QM parameters to calculate for analysis to account for the selectivity? Please provide QM calculation results and interpret.

首先还原酯基时，只得到单一的产物II。并没有观察到如上图内酯III的形成，我们可以判断化合物I和II更倾向于反式结构。

图6. 反式构型I的单酯还原反应

以此为基础，我们分别计算化合物I和II的LUMO map，并添加Inaccessibility Markers。从化合物I的计算结果来看，两个羰基碳都有明显的LUMO lobe，但只有一个羰基碳没有被Inaccessibility Markers覆盖，说明此羰基可以被还原得到化合物II。

图7.底物I的LUMO Map with Inaccessible Markers示意图

从产物II的计算结果来看，羰基碳有明显的LUMO lobe，但都被Inaccessibility Markers覆盖，说明此羰基不能被还原。这就解释了产物II不能进一步被还原的原因。

图8. 产物II的LUMO Map with Inaccessible Markers示意图

本文由王秋月、赖光华、卫小文编撰。

参考文献：

[1]“量子力学在有机化学上的应用”第三版,2022。

[2] Spartan’20 Tutorial and User’s Guide. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. 2021

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