嘧啶环由于其独特的化学特性而广泛的存在于药物分子中。对于药物化学家来说，以取代的2,4-二氯嘧啶为起始原料，通过芳香亲核取代反应（S_NAr）引入嘧啶环是常用的合成策略。而在此过程中我们经常会遇到2 vs 4位氯的选择性取代问题。通常情况下，根据我们的认知，4位的氯要比2位的氯更活泼，更容易被亲核试剂进攻。但在实际的合成工作中，我们也经常会遇到例外^[1][2][3]，即2位的氯会优先被取代的情况。这里我们通过QM对文献中2,4-二氯嘧啶取代选择性的实例进行了深层次的计算分析，从而找出对应的规律，来指导我们对2,4-二氯嘧啶类化合物取代反应选择性的判断。

图1：C6位是给电子取代基时，2,4-二氯嘧啶亲核取代反应的区域选择性

我们选取以上两个反应作为例子来进行计算分析（图1）。可以看到，当2,4-二氯嘧啶的6位是给电子取代基时，其随后的S_NAr反应会发生在2位，而不是我们常规认知中的4位。第二个反应的作者还对产物的结构进行了试验验证，他用钯碳催化氢化条件脱掉了氯原子，然后在核磁氢谱的芳香区看到了两个明显的双峰，从而验证了产物的结构^[2]。那么是什么原因造成了这种C2/C4位选择性逆转的现象呢？接下来，就让我们使用QM工具来进行分析。

图2：不同取代基对应的2,4-二氯嘧啶的LUMO及LUMO Map

我们用Spartan (DFT wB97X-D/6-31G*) 计算了三种6位取代的2,4-二氯嘧啶的LUMO和LUMO map（图2）。我们可以看到，当6位是氢时，LUMO主要分布在C4位，而C2位几乎没有LUMO分布，这和我们从杂环化学教科书学习得到知识是一致的。而当6位是甲氧基或甲胺基取代时，LUMO有了很大的不同。我们可以看到，LUMO在C2和C4位的分布大小是差不多的，LUMO map的情况也差不多。即根据LUMO和LUMO map分析，当6位是给电子基时，我们可能会得到C2和C4取代的混合物。但前面文献中的实验结果却是高选择性的得到C2取代的产物。也就是说单纯的用LUMO和LOMO map来解释这种反常的取代选择性是不充分的!

图3：C2取代的反应能量变化曲线（-Br作为替代的亲核试剂）

在这种情况下，我们进一步计算了C2取代反应过程的反应能量变化曲线（图3）。为了简化计算，这里我们用溴来代替亲核试剂，根据我们的经验，这样得到的结果足以支持我们对该过程进行定性分析。C4取代的反应能量变化曲线与此类似(文中未给出)。

图4：C6位是-OMe时，C2和C4取代的过渡态的相对能量对比

然后，使用这两个过程中能量最高点计算并对比过渡态的能量（图4），我们可以看到，C4要比C2高出0.76 kcal/mol的能量，也就是该反应更倾向于发生在C2位。这与实验结果也是一致的。此外，我们分别计算了两个过渡态的虚频，分别有且只有一个，说明这两个过渡态结构是合理的^[4]。

图5：C6位是-NHMe时，C2和C4取代的过渡态的相对能量对比

我们用同样的方法对R为烷基胺取代的二氯嘧啶底物进行了计算和分析，同样，为了简化计算我们将取代基简化为甲胺基，溴作为亲核试剂。我们发现C4位发生取代的过渡态能量比C2位高出1.00 kcal/mol，即反应也是有利于C2进攻的（图5）。

当我们通过分析LUMO来预测两种潜在的竞争反应的区域选择性时，我们是基于哈蒙德假说，即在放热反应中，过渡态的结构更接近于反应物，但这有其局限性。因为，当底物和试剂相互作用时，过渡态中出现了其他干扰因素。我们需要进一步计算和比较反应能量变化曲线和过渡态，以便更接近现实。

在第七章《LUMO运用进阶如何预测亲核反应选择性》中我们提到，在利用LUMO对底物进行分析时，如果LUMO+1与LUMO的能量差较小时，需要同时考虑LUMO+1，并且要看看有没有邻位取代基的位阻效应等等。

图6：2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶的LUMO及LUMO+1

在2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶这种情况下（图6），我们可以看到LUMO与LUMO+1之间的能量差是0.34 eV，差值较大，说明LUMO+1参与反应的可能性低，我们在预测其随后的亲核取代反应时是不需要考虑LUMO+1的。

图7：2,4,6-三氯嘧啶的LUMO及LUMO+1

如果我们用氯原子替换6位的甲氧基，三氯嘧啶的LUMO主要分布在C4和C6位，C2位没有LUMO分布，但LUMO和LUMO+1的能量差只有0.25 eV，这里我们就需要同时考虑LUMO+1了，可以看到，C2位有明显的LUMO+1 lobe分布。所以，综合考虑LUMO，LUMO+1，甚至取代的过渡态能量比，我们认为此反应应该得到C4和C2取代的混合物，这与得到区域异构体混合物的实验结果是一致的。

简单总结一下我们从本章及第七章^[3]学到的知识，1）对于2,4-二氯嘧啶的取代反应，当5位或6位有强的给电子或吸电子基团时，反应不总是发生在我们常规认知的C4位，很可能会得到C4和C2取代的混合物，甚至只得到C2取代的产物；2）通过LUMO轨道分布预测反应的选择性时，当LUMO和LUMO+1之间的能量差 ≤ 0.25 eV时，需要同时考虑分析LUMO+1；3）C5位是大位阻取代基时，也会影响C4/ C2位取代的选择性^[3]；4）2,4-二氯嘧啶类化合物参与的亲核取代反应的区域选择性对 C5 和 C6 位取代基的电子及空间位阻效应十分敏感，但该区域选择性很容易通过QM 分析进行合理的解释，并且是高度可预测的。

小试牛刀

正文中我们通过QM计算模拟，对2,4-二氯嘧啶类化合物的亲核取代反应的区域选择性进行了分析和解释。接下来，留给大家一个小问题，供您思考。

对于5位是三甲基硅基取代的2,4-二氯嘧啶，其LUMO lobe主要分布在C4位，与LUMO+1的能量差为0.14 eV, 且 LUMO+1 lobe主要分布在C2位。实验结果只观察到C2取代的产物，这是为什么呢？（图8）

图8：2,4-二氯-5-三甲基硅基嘧啶的LUMO及LUMO+1

温馨小提示

如果您有其它精彩的关于嘧啶化学案例，欢迎分享给我们进行QM分析。

参考文献：

[1] L.D. Arnold, H. Maag, W.W. Turner, Jr. WO 2016/168619 A1.

[2] J.M. Large, J.E. Torr, F.I. Raynaud, P.A. Clarke, A. Hayes, F. Stefano, F. Urban, S.J. Shuttleworth, N. Saghir, P. Sheldrake, P. Workman, E. McDonald, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 836 – 851.

[3] 第七章 LUMO运用进阶如何预测亲核反应选择性.

[4] a) Spartan'20 Tutorial and User's Guide (2020). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. pp. 158, 442, 459 & 536. b) 本QM章节第二十二及二十四章有关过渡态和虚频的计算。

本文由张人伟、赖光华、董立亭、卫小文编撰。