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2020/05/20
近日，彭宣嘉博士领导的药明康德HitS事业部DEL团队在Organic Letters杂志上报道了铜介导的一锅法CuAAC Click反应，使用硼酸类衍生物与炔烃作为底物，在DNA编码化合物库（DNA Encoded Library，以下简称DEL）中实现了1,2,3-三氮唑化合物的高效合成[1]。该策略反应条件温和、高效，使用商业化的硼酸类衍生物作为叠氮化合物前体，可实现百万级化合物的合成。
点击化学（click chemistry），由诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless于2001年首次提出。点击化学是目前最为有用和引人注目的合成理念之一，极大地促进了化学生物学、药物化学与材料化学等领域的发展。其中最主要也是最经典的一类点击化学反应是，铜催化叠氮化合物与端炔基化合物反应（CuAAC Click反应）生成1,2,3-三氮唑化合物[2]。
1,2,3-三氮唑化合物，是一类重要的含氮五元杂环化合物。作为酰胺键的电子等排体，且在代谢转化、氧化还原及酸碱条件下具有相当强的稳定性，这使得1,2,3-三氮唑化合物广泛运用于新药的研发和设计。含有1,2,3-三氮唑骨架的化合物，在抗菌、抗病毒与抗肿瘤等方面，都表现出了广泛的生物活性（图1）[3]。
近年来，化学家们也开发出了DNA兼容的CuAAC Click反应来合成1,2,3-三氮唑化合物，应用于DNA编码化合物库的构建。这些反应都直接使用端炔基化合物与叠氮化合物作为原料；但叠氮化合物来源有限，化学性质不稳定等因素，限制了CuAAC Click反应在DNA编码化合物库中的应用。因此，通过来源广泛的商业化原料转化成相应的叠氮化合物，进而发展DNA兼容的一锅法CuAAC Click反应，来实现1,2,3-三氮唑化合物的构建具有十分重要的意义（图2）。
首先，团队采用DNA连接的苯乙炔1a和嘧啶-5-硼酸频哪酯2a作为标准底物，TMS-N3作为叠氮来源，对反应使用的催化剂进行了考察（图3）。使用常见的无机铜催化剂，如CuSO4, Cu2O, Cu(CH3CN)4PF6, Cu(OAc)2, CuCl等，反应几乎不能得到目标产物3a；而当使用[Cu(II)-b-cyclodextrin]作为催化剂时，反应则可以定量的得到目标产物3a（99%）。
得到最优条件后，团队对底物的普适性进行了考察。首先，使用DNA连接的苯乙炔1a作为底物，考察了带有不同官能团的芳基与乙烯基硼酸衍生物对反应的影响（图4）。该方法也很好地适用于芳基硼酸或者硼酸酯等衍生物，绝大多数取代基（例如，烷基、乙烯基、卤素、羟基、氨基、醚、硫醚、羰基、酯基、酰胺、砜、磺酰胺与硝基等）的电性与位置对反应的影响较小，都能以良好到优秀的收率得到目标产物。同时，该方法也能够很好地适用于各种类型的芳基与烷基端炔烃。
此外，团队也进行了相关的实验，用来评估发展的一锅法CuAAC Click反应对DNA的损伤情况。DNA连接实验与二代测序实验结果表明，铜介导的一锅法CuAAC Click反应，具有DNA兼容性，不会对DNA造成明显损伤。基于该方法的可靠性，团队也将该反应应用到了高质量DNA编码化合物库的构建中。
综上，该工作发展了适用于DEL的一锅法CuAAC Click反应。使用商业化的硼酸类衍生物作为叠氮化合物前体，在温和的条件下实现了1,2,3-三氮唑化合物的高效合成，并成功地将其运用到DNA编码化合物库的构建中。
参考文献：
