网站维护
系统内容更新/升级中
2020/05/07
近日，彭宣嘉博士领导的WuXi DEL团队和中国科学院上海药物研究所陆晓杰团队在Biochem. Biophys. Res. Commun.杂志上报道了钯催化的Suzuki-Miyaura偶联反应，在DNA编码化合物库（DNA Encoded Library，以下简称DEL）中首次实现了胺甲基硼氟酸盐与芳基溴代物的偶联反应。该策略反应条件温和、高效，具有非常好的官能团兼容性[1]。
钯催化的Suzuki−Miyaura偶联反应是非常实用的构建C-C键的方法，广泛应用于复杂天然产物和生物活性分子的合成。近年来，化学家们开发出了一系列DNA兼容的Suzuki−Miyaura偶联反应，但使用的有机硼酸类衍生物局限于芳基与烯基硼酸酯，仅用于Csp2-Csp2的构建；而烷基硼酸酯参与的Suzuki−Miyaura偶联反应用来构建Csp2-Csp3，在DEL合成中却未曾报道过（图1）。
值得注意的是，胺甲基芳烃衍生物是一类重要的药物活性分子，例如，化合物Ceforanide是第二代头孢菌素，具有一系列体外抗菌活性（图2）。胺甲基硼氟酸盐作为重要的有机合成中间体，可通过Suzuki−Miyaura偶联反应来合成相关的胺甲基芳烃衍生物[2]；因此，发展DNA兼容的钯催化的胺甲基硼氟酸盐与芳基卤代物的偶联反应，来实现该类结构的构建具有十分重要的意义。
首先，团队采用DNA连接的芳基溴代物1a和胺甲基硼氟酸盐2作标准底物，对反应使用的碱与配体进行了考察（图3）。使用Pd(OAc)2作为催化剂前体，sSPhos作为配体，对常用的无机碱进行了筛选，发现使用K2CO3效果最好。随后，考察了不同种类配体对反应的影响，发现双膦配体，如XantPhos与DPPF，反应的效果不理想；而使用大位阻的(rac)-BIDIME作为配体时，能够以80%的产率得到产物3a。
得到最优条件后，团队对底物的普适性进行了考察。需要指出的是，在完成Suzuki−Miyaura偶联反应后，可通过ｄｅ－Ｂｏｃ操作直接得到胺甲基芳烃衍生物。首先，考察了带有不同官能团的非杂环芳基溴代物对反应的影响（图４）。绝大多数取代基（例如，卤素、羟基、氨基、酯基、酰胺、砜、磺酰胺与硝基等）的电性与位置对反应的影响较小，都能以良好到优秀的收率得到目标产物。
此外，该方法也很好地适用于杂环芳基溴代物与胺甲基硼氟酸盐的偶联反应（图５）。可以看出，各种取代的溴代杂环，如吡啶、喹啉、吲哚、苯并噻吩与苯并呋喃等，都具有良好的底物适用性。
同时，作者也对单链DNA可行性进行了测试，同样表现出比较优的适用性和反应效率。在完成了以上工作后，团队也进行了相关的qPCR及二代测序实验，用来评估发展的Suzuki−Miyaura偶联反应对DNA的损伤情况。DNA连接与二代测序实验结果表明，钯介导的胺甲基硼氟酸盐与芳基溴代物的偶联反应，具有DNA兼容性，不会对DNA造成明显损伤。基于该方法的可靠性，团队也通过酰胺缩合、Suzuki−Miyaura偶联反应与相关的胺基capping反应，实现了高质量DNA编码化合物库的构建。
综上，该工作发展了钯介导的胺甲基硼氟酸盐与芳基溴代物的偶联反应，用于胺甲基芳烃衍生物的高效合成，并成功地将其运用到DNA编码化合物库的构建中。
参考文献：
